NAT COMMUN. | 腦積水治療新突破！溫醫大眼視光陳江帆教授團隊發現A2A受體為關鍵藥物靶點
近日，溫州醫科大學附屬眼視光醫院陳江帆教授團隊在Nature Communications上發表研究成果，首次揭示腦積水的新機制——腦脈絡叢中腺苷A2A受體（A2AR）的異常激活會觸發腦脊液過度分泌并導致腦室擴大。同時，FDA上市藥物KW6002展現出治療潛力。這一發現為腦積水患者帶來了新的治療希望。鄭武副研究員、呂中月博士、陳江帆教授為通訊作者；鄭武副研究員、2021級碩士研究生胡瀾心、2024級博士研究生楊雨雯為共同第一作者。
腦積水作為一種嚴重影響兒童腦發育和成人神經功能的疾病，主要由腦脊液循環紊亂引起。目前臨床主要依賴分流手術，但并發癥頻發，長期以來缺乏有效的藥物治療方法。團隊通過分析腦積水患者的腦脊液樣本，發現了一個關鍵現象：患者腦脊液中的腺苷含量約為對照人群的五倍；同時在兩種小鼠腦積水模型（自體血注射和高嶺土誘導）中，研究人員觀察到了同樣的腺苷升高與脈絡叢處A2AR表達上調現象。這表明：在腦脊液-脈絡叢環境中積聚的腺苷- A2AR可能是誘發腦積水的重要信號源。
為驗證這一假設，團隊利用基因操作手段在腦脈絡叢中特異性增強A2AR表達。僅兩周后，小鼠即出現了明顯的腦室擴大，且排除了腦脊液外流受阻的可能性，確認這是由于腦脊液分泌過量引起的。
A2AR調控腦脊液分泌的雙重通路機制
研究不僅證實了A2AR激活與腦脊液分泌之間的因果關系，還深入闡釋了其分子作用機制。團隊發現A2AR信號通過兩條重要通路共同驅動腦脊液過量產生。
其一是促進PI3K-Akt通路激活，從而增強關鍵調節蛋白SPAK的磷酸化。其二是通過NF-κB通路下調ATP1A2的轉錄表達，而ATP1A2是維持腦脈絡叢內離子梯度與水分轉移的核心蛋白。研究顯示，當SPAK被抑制或ATP1A2被恢復表達時，均可顯著阻斷A2AR過度激活帶來的腦室增大。這表明SPAK與ATP1A2是A2AR支配腦脊液分泌的關鍵分子。
最后，為了模擬患者腦脊液腺苷升高的真實環境，研究團隊向正常小鼠腦室中連續注入腺苷。結果顯示：小鼠腦室逐漸擴大，并出現SPAK磷酸化增強、ATP1A2下調等變化，而上述現象在敲低A2AR后完全消失。
藥物干預的有效性與臨床轉化潛力
研究最具臨床價值的部分在于藥物干預的可行性驗證。團隊發現，選擇性A2AR拮抗劑KW6002能顯著減輕腦積水癥狀。這意味著腦積水患者有望獲得新的治療路徑。
陳江帆教授指出，腦脈絡叢通過感知腺苷變化調節腦脊液的產生，是機體應對腦部損傷的一種原始保護機制，但在嚴重刺激下會成為病理性驅動因素。這一認識為理解腦積水在感染、出血、創傷后迅速發展的現象提供了全新解釋。
研究意義與未來展望
本研究首次從腦脊液生化信號的角度解釋了腦積水的發病機制，為腦積水治療提供了可轉化的藥物策略。隨著社會老齡化進程加速，腦積水患者數量可能繼續增加。這一發現對減輕全球醫療系統負擔具有重要意義。
該研究獲得國家自然科學基金項目、浙江省自然科學基金項目的支持。
