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隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的發(fā)展，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)大量與衰老、免疫和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。然而，這些遺傳變異大多并不直接作用于基因本身，而是隱藏在非編碼區(qū)，其如何在特定細(xì)胞中影響疾病發(fā)生，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏清晰解釋。尤其在老年性視網(wǎng)膜黃斑變性、帕金森病等衰老相關(guān)疾病中，遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何在不同腦細(xì)胞類(lèi)型中被“解讀”，并通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用，仍是理解疾病機(jī)制的重要難題。

近年來(lái)，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院蘇建忠教授團(tuán)隊(duì)在單細(xì)胞遺傳領(lǐng)域取得系列進(jìn)展，開(kāi)發(fā)了scPagwas（Cell Genomics 2023 ）、scDrughunter （Cell Proliferations 2024）和 scBPS（Nature Microbiology 2025）等創(chuàng)新的計(jì)算方法，有效整合GWAS和單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，識(shí)別復(fù)雜疾病或腸道菌群關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵細(xì)胞亞群、基因、通路和潛在治療靶點(diǎn)。

2025年12月17日，該團(tuán)隊(duì)在Nature Aging在線發(fā)表題為Integrating polygenic signals and single cell multiomics identifies cell-type-specific regulomes critical for immune- and aging related diseases的研究論文，提出了一種全新的單細(xì)胞多組學(xué)分析框架scMORE，為破解這一難題提供了新的思路。

scMORE通過(guò)整合GWAS遺傳數(shù)據(jù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可及性信息，能夠在單細(xì)胞水平識(shí)別與疾病相關(guān)的細(xì)胞類(lèi)型特異性調(diào)控子網(wǎng)絡(luò)，精準(zhǔn)定位哪些調(diào)控程序在特定細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)疾病風(fēng)險(xiǎn)。該方法首先基于廣義線性模型構(gòu)建轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并利用余弦相似性量化其細(xì)胞類(lèi)型特異性；隨后結(jié)合 GWAS 基因?qū)用骊P(guān)聯(lián)信號(hào)及調(diào)控區(qū)—基因連接關(guān)系，評(píng)估遺傳風(fēng)險(xiǎn)在調(diào)控層面的作用；最終綜合兩類(lèi)信息，計(jì)算性狀相關(guān)的調(diào)控子得分，從而識(shí)別疾病相關(guān)的增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)調(diào)控子（eRegulons）。突破了以往僅關(guān)注基因?qū)用娴姆治鱿拗疲瑢⑦z傳風(fēng)險(xiǎn)直接映射到細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中。在系統(tǒng)的基準(zhǔn)測(cè)試中，scMORE 在多種血液學(xué)性狀數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，整體性能優(yōu)于多種現(xiàn)有方法，顯示出較強(qiáng)的通用性和可擴(kuò)展性。

在應(yīng)用層面，研究團(tuán)隊(duì)將 scMORE 用于解析帕金森病的遺傳易感機(jī)制。通過(guò)整合近 6 萬(wàn)個(gè)來(lái)自人中腦的單核多模態(tài)細(xì)胞數(shù)據(jù)與帕金森病的 GWAS 數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，與疾病顯著相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)主要集中在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞中，提示這些非神經(jīng)元細(xì)胞在帕金森病發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。進(jìn)一步結(jié)合多種衰老相關(guān)性狀的遺傳數(shù)據(jù)，研究人員識(shí)別出一組同時(shí)連接“衰老”和“帕金森病風(fēng)險(xiǎn)”的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這些調(diào)控程序在患者相關(guān)細(xì)胞中表現(xiàn)出明顯異常，揭示了遺傳變異、衰老過(guò)程與細(xì)胞類(lèi)型特異性調(diào)控之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。

該研究不僅提出了一種可推廣的單細(xì)胞多組學(xué)分析工具，也為理解衰老和免疫相關(guān)疾病提供了細(xì)胞級(jí)、調(diào)控層面的遺傳解釋框架。相關(guān)成果的應(yīng)用有望加深對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性等衰老性眼病分子調(diào)控機(jī)制的理解，并為可干預(yù)靶點(diǎn)識(shí)別和創(chuàng)新治療策略的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

溫醫(yī)大眼視光醫(yī)院蘇建忠教授與馬云龍副研究員（現(xiàn)賓夕法尼亞大學(xué)博士后)為本研究的共同通訊作者，溫醫(yī)大助理研究員姚英豪、博士生周羿君、代偉為共同第一作者。