一区二区三区毛片网站-丰满的少妇中文字幕完整版-jizz女人高潮喷水一区二区-欧美亚洲制服在线一区-成年大片免费视频播放-中文字幕无码免费视频网站-91精品国产一区二区三区动漫-精品亚洲欧美在线观看-自拍一区二区福利视频

缺血性視網(wǎng)膜病變以及干眼癥等發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上以對癥治療為主，嚴(yán)重困擾患者生活質(zhì)量，且近年來呈逐年增長的趨勢。眼部缺血缺氧和慢性炎癥等誘發(fā)局部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡破壞，導(dǎo)致視功能損害甚至不可逆失明。目前治療仍不能滿足臨床需求，鑒于疾病的復(fù)雜性及單靶點治療的局限性，亟待探索多靶點調(diào)控潛力的新型干預(yù)策略。中草藥的多成分、多靶點、多途徑作用特征是復(fù)雜性疾病治療的優(yōu)勢所在。細(xì)胞外囊泡（EVs）是純天然的納米級囊泡，可攜帶生物活性分子，是細(xì)胞間信息傳遞的重要介質(zhì)。植物來源類囊泡（EVLPs）在形態(tài)、組成和功能上與哺乳動物EVs相似，能在物種之間交換生物信息，因其來源廣、產(chǎn)率高、活性明顯等優(yōu)點受到廣泛關(guān)注。中草藥囊泡（CHM-EVLPs）來源于天然植物，具有多組分、多功能的特點，容易被生物體吸收，可以作為生物治療劑和藥物遞送載體，有助于解決許多活性成分生物利用度差的問題，且具有更好的生物安全性。

近日，視覺健康全國重點實驗室、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院池在龍團(tuán)隊在Journal of Nanobiotechnology雜志上（1區(qū)TOP期刊）在線發(fā)表了題為“Curcuma longa-Derived Extracellular Vesicle-Like Particles Ameliorate Retinal Neovascularization through HIF-1α and NRF2 signaling”的研究論文。該研究揭示了姜黃來源類囊泡（CL-EVLPs）在缺血性視網(wǎng)膜病變模型中的抗炎抗氧化及抑制新生血管的作用，并闡明了改善視網(wǎng)膜病理性新生血管的潛在機(jī)制。溫州醫(yī)科大學(xué)池在龍研究員為通訊作者，2022級碩士研究生陳穎和彭德偉副研究員為共同第一作者。

【文章要點】

從 Curcuma longa 粗提液中提取 CL-EVLPs（圖1A），利用透射電子顯微鏡觀察超微結(jié)構(gòu)（圖1B），納米顆粒跟蹤分析測定其粒徑分布和顆粒濃度（圖1C），蛋白印跡法檢測標(biāo)志蛋白（圖1D）。CL-EVLPs內(nèi)容物代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)檢出的代謝產(chǎn)物中有Curcumin（姜黃素）、Auraptene（橙皮油素）、Triptophenolide‌（山海棠素、雷酚內(nèi)酯）等一千多種小分子化合物（圖1E）。

圖1. CL-EVLPs提取及表征

小鼠 OIR 模型是經(jīng)典且常用的缺血性視網(wǎng)膜病變模型，表現(xiàn)為明顯的無血管區(qū)和病理性新生血管形成。利用紅色熒光染料DiD標(biāo)記CL-EVLPs 后行小鼠玻璃體腔內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)被視網(wǎng)膜組織攝取良好（圖2A-B）。繼而小鼠 OIR 模型干預(yù)實驗表明，CL-EVLPs 可顯著縮小無血管區(qū)面積并抑制病理性新生血管生成（圖2C-F）。

圖2. CL-EVLPs抑制OIR小鼠視網(wǎng)膜病理性新生血管生成

為了明確CL-EVLPs的干預(yù)作用機(jī)制，該研究開展了視網(wǎng)膜組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序分析，結(jié)果顯示差異表達(dá)基因顯著富集于細(xì)胞缺氧感應(yīng)的HIF信號等通路（圖3A-C）。進(jìn)一步定量實驗表明CL-EVLPs上調(diào)Egl-9家族缺氧誘導(dǎo)因子1（Egln1）的表達(dá)（圖3D），該基因可通過von Hippel-Lindau泛素化復(fù)合物靶向HIF亞基進(jìn)行蛋白酶體破壞。同時，驗證了CL-EVLPs顯著抑制HIF-1α，p-NF-κB p65和VEGFA蛋白的表達(dá)（圖3E-H）。CL-EVLPs可能通過缺氧應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)調(diào)控炎癥信號激活并抑制新生血管生成。

圖3. CL-EVLPs抑制HIF通路

鑒于CL-EVLPs在抗氧化應(yīng)激方面顯示出的潛能，進(jìn)一步實驗驗證了抗氧化相關(guān)信號通路。在 OIR 小鼠視網(wǎng)膜中，CL-EVLPs明顯促進(jìn) NRF2 進(jìn)入細(xì)胞核，并上調(diào)其下游抗氧化因子Ho-1表達(dá)（圖4A-D）。體外實驗亦表明CL-EVLPs促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞中NRF2的核轉(zhuǎn)移，同時抑制氧化因子 Nos2 的表達(dá)，并上調(diào)抗氧化因子Ho-1和Cat的表達(dá)（圖4E-J）。體內(nèi)外實驗均表明了CL-EVLPs能夠增強(qiáng)視網(wǎng)膜組織對氧化應(yīng)激損傷的抵御能力。

圖4. CL-EVLPs激活NRF2/HO-1抗氧化通路

為了探究CL-EVLPs內(nèi)容物中的哪個成分發(fā)揮作用，研究通過CL-EVLPs中高豐度化合物與OIR模型視網(wǎng)膜組織中差異代謝產(chǎn)物的交集，同時利用疾病靶基因數(shù)據(jù)庫與小分子化合物預(yù)測調(diào)控靶基因數(shù)據(jù)庫進(jìn)行交集，發(fā)現(xiàn)相關(guān)生物學(xué)功能與信號通路富集于MAPK活性及PI3K-AKT通路等，印證了上述調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)（圖5A-E）。圖5F展示了兩個生物活性分子Auraptene和Triptophenolide與靶基因的計算機(jī)模擬分子對接模型，CDK2、KIT和PIK3CA均富集于‌PI3K-AKT信號通路‌。進(jìn)一步，體外實驗亦證明了Auraptene和Triptophenolide的潛在作用（詳見論文補(bǔ)充數(shù)據(jù)）。

圖5. CL-EVLPs內(nèi)容物干預(yù)OIR模型的潛在機(jī)制分析

綜上，該研究闡明了CL-EVLPs改善缺血性視網(wǎng)膜病變中的作用及潛在機(jī)制（圖6），為植物或中草藥來源類囊泡在眼病中的應(yīng)用提供了新型治療策略。未來仍需利用更多的動物模型等進(jìn)一步探究其功能作用及長期安全性等，并探索與抗VEGF藥物等聯(lián)合應(yīng)用的可能性。

圖6. CL-EVLPs干預(yù)缺血性視網(wǎng)膜病變的潛在機(jī)制示意圖

【延伸閱讀】

除本次針對缺血性視網(wǎng)膜病變的突破性研究外，池在龍研究員團(tuán)隊圍繞姜黃來源類囊泡在眼病領(lǐng)域的干預(yù)價值，已開展系統(tǒng)性布局并取得系列成果。此前，團(tuán)隊率先在眼科TOP期刊Investigative Ophthalmology&Visual Science上發(fā)表題為“CL-EVLPs Promote Corneal Repair in a BAC-Induced Corneal Injury Model via Ocular Microenvironment Reconstruction”的前期研究成果，揭示了CL-EVLPs在苯扎氯銨誘導(dǎo)角膜損傷模型中的抗炎抗氧化、促神經(jīng)修復(fù)及抑制新生血管的多重作用，并初探了改善角膜損傷修復(fù)的潛在機(jī)制。池在龍研究員為通訊作者，2022級博士研究生付夢君和彭德偉副研究員為共同第一作者。

【討論與展望】

缺血性視網(wǎng)膜病變以及干眼綜合征的病理機(jī)制復(fù)雜，因此單一靶點干預(yù)往往難以滿足臨床需求，嚴(yán)重危害患者身心健康。中醫(yī)藥是我國的瑰寶國粹之一，我們關(guān)注中草藥的多靶點治療及生物安全性等優(yōu)勢特征。中草藥囊泡蘊(yùn)含了中草藥中絕大部分的活性成分，生物相容性好、且可大量提取等，具有很好的應(yīng)用前景。CL-EVLPs展現(xiàn)出顯著的抗炎抗氧化和微環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持等多靶點多通路調(diào)控作用，表明天然植物納米囊泡在復(fù)雜眼病干預(yù)中的潛在優(yōu)勢。作為中醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代科技結(jié)合的創(chuàng)新產(chǎn)物，中草藥囊泡或可為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用開辟新的途徑。

參考文獻(xiàn)：

1. Chen Y, Peng DW, Jiang SR et al. Curcuma longa-derived extracellular vesicle-like particles ameliorate retinal neovascularization through HIF-1α and NRF2 signaling. J Nanobiotechnol. 2026 Mar 18. 

2. Fu M, Peng D, Xu Y, Zhang Y, Chen Y, Shao Q, Chi ZL. CL-EVLPs Promote Corneal Repair in a BAC-Induced Corneal Injury Model via Ocular Microenvironment Reconstruction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2026 Mar 2; 67(3): 4. doi: 10.1167/iovs.67.3.4.